Der bekannte ostfriesische Komiker wurde im Jahr 1948 in Emden geboren. (Dort eröffnete er 1987 das sogenannt „Dat Otto Huus“, sein eigenes Museum mit Objekten aus der Anfangszeit seiner Karriere, wie sein erster Kaugummi, seine ersten Bartstoppeln uvm.)
Ab 1970 absolvierte er an der Hamburger Hochschule für bildende Künste das Fach Kunstpädagogik. Er studierte unter anderen bei Hans Thiemann und Rainer Noeres. Den Lehrberuf führte Waalkes allerdings nie aus, denn schon bei seinen frühen musikalischen Bühnenauftritten mit denen er sich sein Studium finanzierte, bemerkte der Musiker, dass seine Ansagen zwischen seinen Liedern beim Publikum beliebter waren als seine Musik. Daraus entstanden seine eigenen Shows. Eine Zeitlang lebte der Komedien in der Künstler-Wohngemeinschaft „Villa Kunterbunt“ in Hamburg, unter anderem mit Udo Lindenberg oder Maurus Müller-Westerhagen.
Neben seinen Filmen, Fernsehshows und Parodien ist Otto Waalkes vor allem für seine Comicfigur „Ottifant“ bekannt. Der „Ottifant“ entstand anlässlich der Vermarktung seiner, durch seine eigene Plattenfirma „Rüssl Räckords“ produzierten Schallplatten im Jahr 1975. 1993 wurde daraus die erste Zeichentrickserie für den Sender RTL. In seiner bildnerischen Tätigkeit findet sich ebenfalls der typische Otto-Humor. Heute lebt Otto Waalkes in Hamburg-Blankenese.