Bereits 1917 kommt es zu seiner ersten Einzelausstellung in der Kunsthandlung Czichna, 1920 im Salon Unterberger in Innsbruck. An der Front lernt er den aus Innsbruck stammenden Künstler Alphons Schnegg kennen, dem er nach Ende des Krieges 1918 nach Innsbruck folgt. Zusammen mit Rudolf Lehnert und Herbert Gurschner vereinen sie sich zum sogenannten „Mühlauer Kreis“. In dieser Zeit entsteht eine Reihe von sehr eindrucksvollen Portraits. 1925 gründet er mit Alphons Schnegg, Wilhelm Nicolaus Prachensky und Rudolf Lehnert die Künstlervereinigung „Wage“. 1925 bis 1926 nimmt er an der Wanderausstellung „Tiroler Künstler“ u.a. in Düsseldorf, Hamburg und München teil. Von 1927 bis 1939 ist er Mitglied in der Secession.
Neben der Landschaft widmet sich Nepo auch immer wieder Blumenarrangements, die er mit einfachen geometrischen Körpern verbindet. In den 50er Jahren entstehen zahlreiche Portraits von Persönlichkeiten des öffentlichen Lebens. Ab 1961 ist es ihm aufgrund einer schweren Krankheit nicht mehr möglich, weitere Werke zu schaffen und er stirbt schließlich im August 1971 in Innsbruck.
Werke von Ernst Nepo befinden sich in zahlreichen privaten und öffentlichen Sammlungen, im Tiroler Landesmuseum in Innsbruck, in der Kunstsammlung der Universität für angewandte Kunst in Wien und im Museion – Museum für moderne Kunst in Bozen.